泌尿外科

EAU19l泌尿肿瘤临床试验最新结果披露

作者:叶雄俊 来源:肿瘤瞭望 日期:2019-03-25
导读

          EAU大会每年都会报道一些正在进行的临床试验结果。听完3月16号下午“Trials In Progress”的会场报告,笔者有两个深深的体会,一是报告的医生非常善于思考,会将实际工作中遇到的科学问题设计一个合理的临床试验来加以解决。一旦得到阳性结果,就有可能改写指南;二是临床试验的创新绝不是拍脑袋后的脑洞大开,一定要有对本专业扎实深入的了解和敏锐的洞察力,才能做出对临床有指导意义的工作。

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        EAU大会每年都会报道一些正在进行的临床试验结果。听完3月16号下午“Trials In Progress”的会场报告,笔者有两个深深的体会,一是报告的医生非常善于思考,会将实际工作中遇到的科学问题设计一个合理的临床试验来加以解决,比如BCG联合丝裂霉素联合灌注是否优于BCG单药灌注,这些问题看似很小,并不是什么主题恢宏之大作,但一旦得到阳性结果,就有可能改写指南;二是临床试验的创新绝不是拍脑袋后的脑洞大开,一定要有对本专业扎实深入的了解和敏锐的洞察力,才能做出对临床有指导意义的工作。

        相较于欧美发达国家而言,经过四十年的努力追赶,我们在临床技术、科研文章方面都有了长足的进步,某些临床技术甚至走在了世界前列,但是,我们缺乏一些前瞻性、多中心的临床试验来解决实际的临床问题。相信未来在孙颖浩院士提出的“顶天立地”倡议下,我们一定会有一批临床试验的“中国方案”脱颖而出!

        今天报告的内容主要有5个方面共19项临床试验,其中尿路上皮癌有6项,前列腺癌有4项,肾癌有2项,外科技术方面有5项,其他方面2项。可以看出,尿路上皮癌和前列腺癌是临床试验的研究热点,肾癌因为有免疫检查点抑制剂的出现,也受到临床试验关注。下面就一些热点的临床试验进行详细解读,需要说明的是,因为这些试验正在进行,还未有正式的结论性成果发布,读者可以关注哪些是临床热点问题以及如何进行临床试验设计。

       1、一项采用nivolumab和nivolumab+BMS-986205治疗BCG无反应的高风险NIMBC患者的随机2期临床试验:这项临床试验主要研究免疫检查点抑制剂治疗高风险膀胱癌的耐受性和有效性。BMS-986205是一种选择性的IDO1抑制剂,这种IDO1抑制剂能够阻止调节性T细胞(Treg)失活,而nivolumab(抗PD1)单抗又能使活化T细胞,其作用机理如下图:

        本试验旨在研究nivo ± BMS-986205 ± BCG灌注治疗BCG无反应的高风险NMIBC的安全性和有效性。高风险NMIBC定义为原位癌(CIS)、任何T1、高级别的Ta期病变。患者随机分到1-4组。主要研究终点为CIS患者CR率和时间、非CIS患者无事件生存率。次要研究终点为PFS和安全性。

 

        这项试验已经拟在全球13个国家征召436例患者,目前初步结果显示nivo+BMS-986205联合使用客观有效率(ORR)达到37%。

 

        2、序贯丝裂霉素+BCG对比BCG单药治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC):研究发现BCG灌注前一天使用丝裂霉素(MMC)可以增加BCG吸收,改善疗效。此项试验是一项开放的4期临床研究,旨在阐明序贯联合使用MMC+BCG对高风险NMIBC的治疗效果。病例纳入标准:T1G3、CIS、多处或肿瘤>3cm或复发的Ta期病变、EAU复发评分≥10分患者。一组采用81mg BCG灌注6周,另一组在BCG灌注前一天+40mg MMC膀胱灌注。结果评价:每12周做一次膀胱镜检和尿细胞学检查,持续2年。每年做一次CT排除远处转移。主要研究终点为复发率,次要研究终点为总体副作用。其他研究指标包括生活质量评分、NIH-CPSI问卷表等。

 

        3、新辅助对比辅助化疗治疗UTUC的一项随机II期临床试验(URANUS):

        这是一项由欧洲泌尿肿瘤协作组(EUOG)发起的临床试验。UTUC的发病率低于膀胱癌但侵袭性较高。临床T3期患者的5年OS只有40%。POUT试验已经证实UTUC行根治性肾输尿管全长切除(RNU)+辅助化疗的DFS优于不化疗患者。此项临床试验旨在比较cT2-cT4cN0-N1 M0的UTUC患者新辅助化疗对比辅助化疗的效果。病例纳入标准:年龄大于18岁,体力状况评分(PS)0-1,经组织学证实的UTUC患者,临床分期为cT2-cT4cN0-N1 M0。排除标准:同时罹患非肌层浸润性膀胱癌。分组:A组:总GFR<55ml/min患者仅仅行RNU;总GFR>55ml/min患者随机分配到新辅助组(B组)和辅助治疗组(C组),行3个周期GC方案化疗,部分中心采用MVAC方案。

        主要研究终点:评估完成3个疗程以铂剂为主的新辅助和辅助化疗患者比例。次要研究终点:三组患者的1年和2年DFS、OS和CSS。在汇报过程中,有研究者就提出:由于UTUC患者术前肾功受损并且RNU术后肾功能明显下降,需要有足够多的患者入组才能保证新辅助组和辅助治疗组的随机性。

 

        4、局限性肾癌(RCC)根治术后辅助治疗:

        nivolumab+ipilimumab治疗高复发风险的随机、安慰剂对照III期研究:这是由荷兰Bex A.教授主导的CheckMate 914研究。对于中、高风险的早期肾癌患者老说,通过辅助治疗来降低复发风险是一个重要的临床目标。大家熟知的CheckMate 214已经证实nivolumab+ipilimumab作为一线方式治疗进展性或转移性RCC能显著改善OS。

        本项研究阐明RCC患者在根治性肾切除术后采用nivolumab+ipilimumab辅助治疗与安慰剂相比的效果。RCC患者在根治术后4-12周内随机分配入组。纳入标准:病理为透明细胞癌(可以有肉瘤样变);T2a(G3或G4)、T2b、T3T4N0M0或TxN1M0;ECOG体力评分0-1;无远处转移。患者按照1:1随机分配到两组接受治疗24周。分层因素:TNM分期和手术方式(根治术或部分切)。

        主要研究终点是双盲评价的DFS。次要终点是OS、安全性和耐受性。其他研究指标包括:生活质量评分、相关的biomarker检测、药代动力学和免疫功能监测。研究人群拟在20个国家征募800例以上患者。研究设计如下图:

        5、一项评估奥拉帕尼(Olaparib)联合阿比特龙一线治疗mCRPC安全性和有效性的随机III期研究:本项目(PROpel研究)是全球第一项评估PARP抑制剂奥拉帕尼联合阿比特龙作为一线方式治疗mCRPC效果的临床研究。

        研究设计为双盲、安慰剂对照的多中心国际研究。患者以前未进行化疗、新型内分泌治疗和系统治疗。按照转移部位(骨转移、内脏转移)和激素敏感性转移性PC是否进行多西他赛治疗(是、否)进行分层。主要研究终点是研究着评估的rPFS。次要研究终点为第一次后续治疗到死亡事件、疼痛开始进展时间、OS和生活质量评分。研究从2018年10月份开始,拟在全球20个国家200个中心征募720例以上患者。

 

        特邀专家点评

        一项好的Clinical Trial能够为临床指南提供高等级、可借鉴的证据。本次EAU大会报道的正在进行的临床试验中,最引人关注的是本文提到的CheckMate 914研究和PROpel研究。

        既往ASSURE和S-TRAC两个临床研究评价肾癌根治术后辅助靶向治疗与安慰剂对比的效果。辅助治疗时间为一年。在亚组分析中,除了舒尼替尼对于局部进展性肾癌有效外,其他药物(索拉菲尼、阿昔替尼和培唑帕尼)都未见到有临床显著意义的疗效。

        因此,在靶向治疗的今天,肾癌术后的辅助治疗仍然是一片空白。免疫治疗的里程牌式的进展给我们带来了一片光明。CheckMate 214已经证实免疫检查点抑制剂可以作为一线方式治疗显著改善转移性RCC患者OS。那么,这种治疗方式是否能够前移用于高危局限RCC患者的辅助治疗,CheckMate 914研究正是要回答这个问题,不论阴性还是阳性,结果都值得期待。未来,是否还可以设计Clinical Trial研究靶向药物联合免疫点检查剂用于肾癌的辅助治疗,相信已经有临床医学专家在考虑。

        Olaparib是一种针对于BRCA1或BRCA2突变的PARP抑制剂,已经用于治疗BRCA突变的肿瘤,比如卵巢癌、乳腺癌。对于Olaparib治疗前列腺癌是否要检测BRCA1/2突变情况,目前研究报道不一。PROpel研究针对的是非选择性的mCRPC患者,治疗前并不清楚BRCA1/2突变情况,分层时也未将其进行考虑。既往研究显示,mCRPC患者化疗失败后采用Olaparib联合阿比特龙二线治疗可以提高PFS(13.8 vs 8.2 months,P=0.034)。改为一线治疗后,其效果如何,我们期待PROpel研究尽快给出答案。

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